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单细胞图谱揭示了溃疡性结肠炎的基础建筑块

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成千上万的结肠细胞的提供新的线索到什么炎症性肠病出错,为什么有些患者不以药品回应

炎症性肠疾病是折磨大约150万人在美国肠道慢性疼痛性疾病。然而这些疾病的潜在机制,其中包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病中,不能很好地理解。即使患者具有相同的诊断可以对治疗完全不同的反应,他们的症状突然发作可能是难以预料的。

由研究人员领导的一个小组 澳门现金赌场和哈佛大学Broad研究院麻省总医院(MGH)和澳门现金赌场现在已经分析了溃疡性结肠炎患者和健康人的肠道组织,产生的健康和患病的结肠的“图谱”,并提供这种复杂疾病的高分辨率地图。

通过从30例患者和健康个体队列研究366650个单个细胞,科学家鉴定出的组织的组成的变化,推断疾病在不同细胞类型之间的相互作用是如何改变,并且该细胞中测定和途径疾病相关的基因是演戏。该数据还表明,可能参与了耐药性,影响大约三分之一的患者,并追踪了额外的基因可能会增加溃疡性结肠炎的风险,新的细胞亚群。工作中出现 细胞.

“有图的共同分子活动,并检查了在疾病改变了特定的细胞生物学,打开大门,新的诊断和治疗的假设,我们现在可以探索到最终改善病人的健康状况,说:”共同资深作者 ramnik泽维尔,核心机构件和传染病和微生物程序在广泛的和中心在MGH计算和综合生物学的共同主任主任。

该研究的共同第一作者是克里斯托弗·斯迈利,莫舍·比顿和何塞ordovas,蒙塔内斯。其他共同主要作者包括: 阿什温ananthakrishnan,克隆氏病和结肠炎中心麻省总医院的主任; 亚历克斯shalek在广泛,辉瑞劳巴克职业发展助理在输入法教授,化学和在澳门现金赌场科赫研究所,并在ragon研究所联系成员机构成员;和 特拉维夫雷格夫,核心成员研究所和广阔的卡拉曼细胞天文台台长,在澳门现金赌场的生物学教授和霍华德·休斯医学研究所的研究员。

这项研究是国际的一部分 人体细胞图谱 项目,该项目的雷格夫也成立联合主席。从研究数据都可以通过 单细胞的门户二重奏.

肠道检查

生成细胞图谱,球队的18名溃疡性结肠炎患者和12种健康人,这种类型的研究中最大的同伙一个冒号收集68个小活检。单细胞分析揭示51个亚群的免疫,上皮的,和其它细胞类型中的组织中。

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在发炎的结肠组织表达CD4(绿色)T细胞,CD8(白色),和IL-17(红色)的快照。

从患者和健康人的组织样本显示,某些细胞的两个比例和它们彼此相互作用可能关键的差异。例如,患者样品具有与炎症和共表达的T细胞的相关成纤维细胞的一种特殊类型的更高比例的 CD8 和 IL-17。该小组还发现上皮细胞称为微皱样细胞,它们通常仅见于小肠,但出现在溃疡性结肠炎患者的结肠罕见的子集。

计算数据表明,这些细胞群信号彼此和控制不同的细胞亚群之间的其它相互作用,这表明在患病冒号蜂窝网络的相当大的重新布线。

了解耐药性

球队也获得了进一步的深入了解耐药性的溃疡性结肠炎患者的可能机制。称为肿瘤坏死因子(TNF)的蛋白质,经常发现在较高水平的患者的炎症性肠疾病,和抗TNF药物减轻炎症和愈合组织在许多患者。然而,患者的大约30%不响应治疗,如果谁做的,很多获得性随着时间的推移。

研究者已经先前鉴定的基因,其表达与治疗的抗性相关联的,但在结肠中特定细胞类型表达这些基因,目前还不清楚。用他们的单细胞数据,该研究小组发现,参与耐药的主要元凶之一似乎是炎症相关成纤维细胞。研究精确定位其它细胞成纤维细胞可以与促进耐药性相互作用,并建议的成纤维细胞可以称为OSM绕过TNF途径和回避药物的信号传导分子响应。

这一发现可能有一天会被用于帮助识别谁是病人可能发展为耐药性,斯迈利说:“患者的这些抗性标记可以事先确定,也许给出了抗肿瘤坏死因子疗法联合另一种药物来治疗他们的疾病,针对这些特定的细胞“。

新的遗传信息

以前的溃疡性结肠炎患者的基因研究发现了一些基因组中的许多疾病相关的区域,但研究人员往往不知道在蜂窝和路径,这些基因作用,阻碍了进一步研究它们的能力。使用新的细胞图谱,研究小组确定双方表达这些基因和它们可能的功能细胞类型。例如,微皱样细胞高水平表达许多疾病相关的基因,这表明这些细胞在溃疡性结肠炎中起重要作用。

这项工作也提供了一般的指导,用于确定哪些细胞亚群表达在其它疾病相关的遗传变异体,作者说。

“我们的分析提供了使用单细胞分析作为路线图,以新的见解人类健康,以单个基因和细胞过多在复杂的组织和蒸馏的关键基因,通路,细胞和相互作用背后的疾病的框架, ”雷格夫说。 “这是一个重大的协作努力,从临床到实验和计算团队成员,我们希望分析将道路铺平道路,结合遗传学和单细胞基因组学,以更好地了解复杂的疾病。”

这项工作是由卡拉曼细胞天文台,霍华德休斯医学研究所,中心炎症性肠病的研究(dk043351)的部分资助万通基金会,broadnext10,克罗恩病和结肠炎基金会,斯隆奖在化学,塞尔学者计划,贝克曼青年研究者计划,以及美国国立卫生研究院(5u24ai118672,dk114784,dk117263)。

纸(S)引

斯迈利CS,BITON米,ordovas-蒙塔内斯J,等。 “溃疡性结肠炎中的人结肠癌细胞和细胞间再布线“。 细胞。在线7月25日,2019 DOI:10.1016 / j.cell.2019.06.029